Ferritina

Nature Communications volume 13, número do artigo: 4883 (2022) Citar este artigo

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A forma como os animais reconectam os programas celulares para sobreviver ao frio é um problema fascinante com potenciais implicações biomédicas, que vão desde a medicina de emergência até às viagens espaciais. Estudando uma resposta semelhante à hibernação no nematóide de vida livre Caenorhabditis elegans, descobrimos um eixo regulatório que aumenta a resistência natural dos nematóides ao frio intenso. Este eixo envolve fatores de transcrição conservados, DAF-16/FoxO e PQM-1, que promovem conjuntamente a sobrevivência ao frio através da regulação positiva do FTN-1, uma proteína relacionada à cadeia pesada da ferritina de mamíferos (FTH1). Além disso, mostramos que a indução da expressão de FTH1 também promove a sobrevivência ao frio de neurônios de mamíferos, um tipo de célula particularmente sensível à deterioração da hipotermia. Nossas descobertas em animais e células sugerem que o FTN-1/FTH1 facilita a sobrevivência ao frio ao desintoxicar espécies de ferro geradoras de ROS. Finalmente mostramos que imitar os efeitos do FTN-1/FTH1 com drogas protege os neurônios da degeneração induzida pelo frio, abrindo um caminho potencial para melhores tratamentos de hipotermia.

O frio é um perigo potencialmente letal. No entanto, a hibernação é um fenômeno generalizado utilizado pelos animais para sobreviver a períodos de baixo fornecimento de energia associados ao frio1,2,3,4. Embora os humanos não hibernem, alguns primatas o fazem5, sugerindo que um estado semelhante à hibernação poderá, algum dia, ser induzido em humanos, com repercussões médicas fascinantes6,7. Hoje em dia, o resfriamento é amplamente utilizado na preservação de órgãos para transplante. A hipotermia terapêutica também é aplicada, entre outros, durante acidente vascular cerebral ou trauma, ajudando a preservar funções de órgãos-chave, como o cérebro ou o coração8,9. As respostas celulares ao frio também são de interesse para a investigação da longevidade, uma vez que tanto os poiquilotérmicos (animais com temperatura corporal flutuante, como moscas e peixes) como os homeotérmicos (como os ratos) vivem mais tempo a temperaturas mais baixas10,11. Portanto, compreender os fundamentos moleculares da resistência ao frio tem o potencial de transformar diversas áreas da medicina.

O nemátodo de vida livre C. elegans povoa climas temperados12, indicando que estes animais podem sobreviver a períodos de frio. Em laboratórios, C. elegans são normalmente cultivados entre 20–25 °C, e uma queda moderada de temperatura retarda, mas não detém esses animais13,14. O resfriamento profundo de C. elegans, ou seja, a temperaturas próximas de zero, permanece menos estudado. A exposição dos nematóides a 2–4 ​​°C, após transferi-los diretamente de 20–25 °C (que chamamos de “choque frio”), resulta na morte da maioria dos animais dentro de 1 dia após o reaquecimento15,16,17. No entanto, os efeitos letais do choque pelo frio podem ser evitados quando os animais são submetidos pela primeira vez a uma “aclimatação/adaptação ao frio” transitória a uma temperatura intermitente de 10–15 °C15,17. Esses nematóides adaptados ao frio podem sobreviver a temperaturas próximas de zero por muitos dias15,17,18,19. Enquanto estão no frio, os nematóides param de envelhecer, sugerindo que entram em estado de hibernação17.

Entre os fatores que promovem a sobrevivência de C. elegans em temperaturas próximas de zero, identificamos anteriormente uma ribonuclease, REGE-1, homóloga à Regnase-1/MCPIP117,20 humana. Além de garantir resistência ao frio, o REGE-1 promove o acúmulo de gordura corporal, que depende da degradação do mRNA que codifica um fator de transcrição conservado, o ETS-417. Curiosamente, estudos anteriores mostraram que a perda de ETS-4 sinergiza com a inibição da sinalização da insulina no prolongamento da vida21 e que a inibição da via da insulina aumenta dramaticamente a sobrevivência ao frio15,19. Combinadas, estas observações sugeriram que a função de promoção da sobrevivência ao frio do REGE-1 poderia estar relacionada com a inibição do eixo de sinalização ETS-4/insulina. Neste trabalho, validamos essa hipótese, dissecamos o mecanismo subjacente e revelamos que o seu principal objetivo é a neutralização de espécies nocivas de ferro. A ligação entre o frio e a toxicidade do ferro é consistente com estudos anteriores em células de mamíferos22,23,24. Estendemos esta análise aos neurônios de mamíferos e descrevemos um mecanismo conservado que protege as células dos danos causados ​​pelo frio pela desintoxicação do ferro mediada pela ferritina.