Um cobre drogável

Nature volume 617, páginas 386–394 (2023)Cite este artigo

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A inflamação é um processo fisiológico complexo desencadeado em resposta a estímulos nocivos1. Envolve células do sistema imunológico capazes de eliminar fontes de lesões e tecidos danificados. A inflamação excessiva pode ocorrer como resultado de infecção e é uma marca registrada de diversas doenças2,3,4. As bases moleculares subjacentes às respostas inflamatórias não são totalmente compreendidas. Aqui mostramos que a glicoproteína CD44 da superfície celular, que marca a aquisição de fenótipos celulares distintos no contexto do desenvolvimento, imunidade e progressão do câncer, medeia a absorção de metais, incluindo o cobre. Identificamos um pool de cobre quimicamente reativo (ii) nas mitocôndrias de macrófagos inflamatórios que catalisa o ciclo redox do NAD (H) ativando o peróxido de hidrogênio. A manutenção do NAD+ permite a programação metabólica e epigenética para o estado inflamatório. Visar o cobre mitocondrial (ii) com supformina (LCC-12), um dímero de metformina racionalmente projetado, induz uma redução do pool de NAD (H), levando a estados metabólicos e epigenéticos que se opõem à ativação de macrófagos. LCC-12 interfere na plasticidade celular em outros ambientes e reduz a inflamação em modelos de camundongos com infecções bacterianas e virais. Nosso trabalho destaca o papel central do cobre como regulador da plasticidade celular e revela uma estratégia terapêutica baseada na reprogramação metabólica e no controle dos estados epigenéticos das células.

A inflamação é um processo fisiológico complexo que permite a eliminação de patógenos e a reparação de tecidos danificados. No entanto, a inflamação descontrolada impulsionada por macrófagos e outras células do sistema imunológico pode resultar em lesão tecidual e falência de órgãos. Medicamentos eficazes contra formas graves de inflamação são escassos5,6 e há necessidade de inovação terapêutica7.

A glicoproteína da membrana plasmática CD44 é o principal receptor de hialuronatos na superfície celular8,9,10. Tem sido associada a programas biológicos11 que envolvem células capazes de adquirir fenótipos distintos independentemente de alterações genéticas, o que é comumente definido como plasticidade celular12,13. Por exemplo, macrófagos inflamatórios são marcados pelo aumento da expressão de CD44 e sua implicação funcional neste contexto foi demonstrada14,15. No entanto, os mecanismos pelos quais o CD44 e os hialuronatos influenciam a biologia celular permanecem indefinidos14,16,17,18. A recente descoberta de que o CD44 medeia a endocitose de hialuronatos ligados ao ferro nas células cancerosas liga a biologia da membrana à regulação epigenética da plasticidade celular, onde o aumento da captação de ferro promove a atividade das desmetilases dependentes de α-cetoglutarato (αKG) envolvidas na regulação do gene expressão19. Foi demonstrado que os hialuronatos induzem a expressão de citocinas pró-inflamatórias em macrófagos alveolares (MAs)20, e a ativação de macrófagos depende de mecanismos regulatórios complexos que ocorrem no nível da cromatina21,22,23. Este conjunto de trabalhos levanta a questão de saber se um mecanismo geral envolvendo a captação de metal mediada por CD44 regula a plasticidade e a inflamação dos macrófagos.

Aqui mostramos que a ativação de macrófagos é caracterizada por um aumento de cobre mitocondrial (ii), que ocorre como resultado da regulação positiva de CD44. O cobre mitocondrial (ii) catalisa o ciclo redox do NAD (H), promovendo assim alterações metabólicas e consequentes alterações epigenéticas que levam a um estado inflamatório. Desenvolvemos um dímero de metformina que inativa o cobre mitocondrial(ii). Esta droga induz mudanças metabólicas e epigenéticas que se opõem à ativação de macrófagos e atenuam a inflamação in vivo.

Para estudar o papel dos metais na ativação das células imunes, geramos macrófagos inflamatórios utilizando monócitos primários humanos isolados do sangue (Fig. 1a). Macrófagos derivados de monócitos ativados (aMDMs) foram caracterizados pela regulação positiva de CD44, CD86 e CD80, juntamente com uma morfologia celular distinta (Fig. 1b e Dados Estendidos Fig. 1a-c).